I følge denne definition er der tale om misbrug, når et stof indtages i mængder eller på en måde, så det skader det psykiske eller fysiske helbred. Det er en definition, som er særlig relevant i forbindelse med indtagelse af det mest helbredsskadelige stof, nemlig alkohol.

Mange misbrugsstoffer (og andre stoffer som f.eks. almindelig bordsalt) er giftige og kan være dødelige, hvis de indtages i (for) store doser. Forgiftninger og dødsfald ses især med morfinstofferne. Også en enkelt stor dosis af alkohol kan være dødelig.

Når man definerer misbrug ud fra skadevirkninger på kroppen, tænker man mere på de skader som kan opstå ved kortere eller længerevarende anvendelse af mindre ikke dødelige doser. Hvor helbredsskadelige, de enkelte stoffer er, varierer meget fra menneske til menneske. Nogle kan have et relativt højt alkoholforbrug i adskillige år uden at opleve helbredsskader, mens andre kan få alvorlige sygdomme ved mindre og korterevarende forbrug. Man forsøger at vejlede befolkningen ved at opstille nogle retningslinier for, hvor meget det enkelte menneske kan tåle at indtage, uden der optræder helbredsskader. Sundhedsstyrelsens kendte genstandsgrænser (14 for kvinder og 21 for mænd per uge) er sådanne retningslinier. Man kan ikke være sikker på helbredsskader, hvis man drikker mere, men man kan være temmelig sikker på ikke at skade helbredet, hvis man holder sig under disse grænser. Alkohol kan også give psykiske lidelser f.eks. en forbigående sindssygdom som delirium.

De andre misbrugsstoffer er ikke nær så farlige for det kropslige helbred, selv om de bestemt ikke er ufarlige. Nogle stoffer som f.eks. amfetamin og kokain kan give forbigående sindssygdom.

Der er imidlertid også stoffer, som kan give svære misbrugsproblemer, uden i nævneværdig grad af beskadige kroppen, f.eks. morfin, heroin, nervemedicin og formentlig hash. De forskellige stoffers helbredsskadende virkning er nærmere beskrevet i kapitlet Skadevirkninger på helbredet.